Bệnh Tay – Chân - Miệng do coxsackievirus A16 thường là một bệnh nhẹ và tự lành sau 7 đến 10 ngày mà không cần điều trị. Biến chứng thường ít gặp.

Trong một số trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân có thể biểu hiện viêm màng não virus (hay viêm màng não vô khuẩn) với các biểu hiện như sốt, nhức đầu, cứng cổ, đau lưng và cần phải nhập viện.

Bệnh Tay – Chân - Miệng gây nên do enterovirrus 71 cũng có thể gây nên viêm màng não virus và hiếm hơn là các bệnh trầm trọng như viêm não hay liệt kiểu bại liệt (poliomyelitis-like paralysis). Viêm não do enterovirus 71 có thể gây tử vong. Trong các vụ dịch xảy ra ở Malaysia năm 1997 và ở Đài Loan năm 1998 một số trường hợp viêm não do loại virus này đã tử vong.

Các biến chứng khác có thể xảy ra là viêm cơ tim cấp, viêm phổi.